制藥用水是藥品生產(chǎn)工藝中的重要組分，是藥品生產(chǎn)過程中*廣泛應(yīng)用的公用工程，還是設(shè)備/系統(tǒng)清洗的主要組成部分。關(guān)于純化水和注射用水的要求在藥典中進(jìn)行了規(guī)定。需要注意的是，制藥用水的標(biāo)準(zhǔn)對系統(tǒng)的生命周期有重要的影響。必須證明系統(tǒng)能持續(xù)地生產(chǎn)和分配符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的制藥用水。
風(fēng)險評估與關(guān)鍵質(zhì)量屬性
制藥用水系統(tǒng)的儲存與分配單元均需要進(jìn)行水質(zhì)電導(dǎo)率監(jiān)控與行動。電導(dǎo)率傳感器一般設(shè)計在回水管路上，系統(tǒng)通過該傳感器監(jiān)控電導(dǎo)率數(shù)值，同時該數(shù)值反饋至系統(tǒng)控制柜。當(dāng)電導(dǎo)率數(shù)值到達(dá)一定值時，系統(tǒng)做出相應(yīng)的處理。
用戶需要確定：
1、每個工藝步驟需要確定特定的制藥用水用途
2、制藥用水系統(tǒng)各操作單元的能力
3、影響規(guī)定的制藥用水系統(tǒng)質(zhì)量（化學(xué)的、物理的、和/或微生物的）的關(guān)鍵參數(shù)
而制藥用水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)中，雖然各個國家或組織的藥典對純化水與注射用水的檢測指標(biāo)項各不相同，但是其4個關(guān)鍵質(zhì)量屬性均是需要重點管控的內(nèi)容：
1、電導(dǎo)率
2、總有機(jī)碳
3、微生物限度
4、細(xì)菌內(nèi)毒素
本篇將對制藥用水系統(tǒng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一--電導(dǎo)率進(jìn)行說明。
電導(dǎo)率
電導(dǎo)率是表征物體導(dǎo)電能力的物理量，其值為物體電阻率的倒數(shù)，單位是S/cm(Siemens)或μS/cm。純水中的水分子也會發(fā)生某種程度的電離而產(chǎn)生氫離子與氫氧根離子，所以純水的導(dǎo)電能力盡管很弱，但也具有可測定的電導(dǎo)率。水的電導(dǎo)率與水的純度密切相關(guān)，水的純度越高，電導(dǎo)率越小，反之亦然。當(dāng)空氣中的二氧化碳等氣體溶于水并與水相互作用后，便可形成相應(yīng)的離子，從而使水的電導(dǎo)率增高。
電導(dǎo)率測定法是用于檢查制藥用水的電導(dǎo)率進(jìn)而控制水中電解質(zhì)總量的一種測定方法，詳細(xì)的檢測方法可參見《中國藥典》2015版四部中的“通則0681制藥用水電導(dǎo)率測定法”。測定水的電導(dǎo)率必須使用精密的并經(jīng)校正的電導(dǎo)率儀。電導(dǎo)率儀的電導(dǎo)池包括兩個平行電*。這兩個電*通常由玻璃管保護(hù)，也可以使用其他形式的電導(dǎo)池。根據(jù)儀器設(shè)計功能和使用程度應(yīng)對電導(dǎo)率儀定期進(jìn)行校正。電導(dǎo)池常數(shù)可使用電導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)溶液直接校正，或間接進(jìn)行儀器比對。電導(dǎo)池常數(shù)必須在儀器規(guī)定數(shù)值的±2%范圍內(nèi)。進(jìn)行儀器校正時，電導(dǎo)率儀的每個量程都需要進(jìn)行單獨校正。儀器*小分辨率應(yīng)達(dá)到0.1μS/cm，儀器精度應(yīng)達(dá)到±0.1μS/cm。
溫度對樣品的電導(dǎo)率測定值有較大影響，如下圖所示。電導(dǎo)率儀可根據(jù)測定樣品的溫度自動補(bǔ)償測定值并顯示補(bǔ)償后讀數(shù)。水的電導(dǎo)率采用溫度修正的計算方法所得數(shù)值誤差較大。因此電導(dǎo)率測定法須采用非溫度補(bǔ)償模式，溫度測量的*度應(yīng)在±2℃以內(nèi)。目前，在線電導(dǎo)率檢測技術(shù)已在制藥用水系統(tǒng)中得到普及與推廣，在線電導(dǎo)率儀的正確安裝位置應(yīng)能反映使用水的真實質(zhì)量。在線檢測的*佳位置一般為管路中*后一個“用水點”閥后，且在回儲罐之前的主管網(wǎng)上。
《中國藥典》和《歐洲藥典》的純化水可使用在或離線電導(dǎo)率儀完成、記錄測定溫度。在圖中，找到測定溫度對應(yīng)的電導(dǎo)率值即為限度值，如測定溫度未在圖中列出，采用線性內(nèi)插法計算得到限度值。如測定的電導(dǎo)率值不大于限度值，判為符合規(guī)定；如測定的電導(dǎo)率值大于限度值，則判為不符合規(guī)定。
內(nèi)插法的計算公式為：
K=(T-T0)×(K1-K0)/ (T1-T0)+ K0
式中，K為測定溫度下的電導(dǎo)率限度值；k1為表中高測定溫度的*接近溫度對應(yīng)的電導(dǎo)率限度值；K0為表中低于測定溫度的*接近溫度對應(yīng)的電導(dǎo)率限度值；T為測定溫度；T1為表中高于測定溫度的*接近溫度；T0為表中低于測定溫度的*接近溫度。
《美國藥典》純化水和注射用水、《歐洲藥典》注射用水和《中國藥典》注射用水需采用“三步法”進(jìn)行電導(dǎo)率的測試，可使用在線或離線電導(dǎo)率儀完成。
*步：在圖中找到不大于測定溫度的*接近溫度值，圖中對應(yīng)的電導(dǎo)率值即為限度值，如測定的電導(dǎo)率值不大于圖中對應(yīng)的限度值，則判為符規(guī)定；如測定的電導(dǎo)率值大于圖中對應(yīng)的限度值，則繼續(xù)進(jìn)行下一步測定。
第二步：取足夠量的水樣(不少于100ml)至適當(dāng)容器中，攪拌，調(diào)節(jié)溫度至25℃，劇烈攪拌每隔5min測定電導(dǎo)率。當(dāng)電導(dǎo)率值的變化小于0.1μS/cm時，記錄電導(dǎo)率值，如測定的電導(dǎo)率不大于2.1μS/cm，則判為符合規(guī)定；如測定的電導(dǎo)率大2.1μS/cm，繼續(xù)進(jìn)行下一步測定。
第三步：應(yīng)在上一步測定后5min內(nèi)進(jìn)行，調(diào)節(jié)度至25℃，在同一水樣中加入飽和氯化鉀溶液(每100ml水樣中加入0.3ml )，測定pH值，*至0.1pH單位，在pH值與電導(dǎo)率限度表中找到對應(yīng)的電導(dǎo)率限度，并與第二步中測得的電導(dǎo)率值比較，如第二步中測得的電導(dǎo)率值不大于該限度值，則判為符合規(guī)定；如第二步中測得的電導(dǎo)率超出該限度值或pH值不在5.0~7.0范圍內(nèi)，則判為不符合規(guī)定。
《中國藥典》滅菌注射用水采用如下方法進(jìn)行電導(dǎo)率測定調(diào)節(jié)溫度至25℃，使用離線電導(dǎo)率儀進(jìn)行測定。標(biāo)示裝量為10ml或10ml以下時，電導(dǎo)率限度為25μS/cm；標(biāo)示裝量為10ml以上時，電導(dǎo)率限度為5μS/cm。測定的電導(dǎo)率值不大于限度值，則判為符合規(guī)定；如電導(dǎo)率值大于限度值，則判為不符合規(guī)定。
電導(dǎo)率的監(jiān)控與趨勢分析
制藥水系統(tǒng)的儲存與分配單元均需要進(jìn)行水質(zhì)電導(dǎo)率監(jiān)控與行動。電導(dǎo)率傳感器一般設(shè)計在回水管路上，系統(tǒng)通過該傳感器監(jiān)控電導(dǎo)率數(shù)值，同時該數(shù)值反饋至系統(tǒng)控制柜。當(dāng)電導(dǎo)率數(shù)值到達(dá)一定值時，系統(tǒng)做出相應(yīng)的處理。
日常生產(chǎn)中應(yīng)對制藥用水的持續(xù)運(yùn)行進(jìn)行監(jiān)測，包括電導(dǎo)率的監(jiān)測，同時建立制藥用水的監(jiān)測計劃。至少每年對監(jiān)測的數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢分析，可以了解季節(jié)性的趨勢，可以基于數(shù)據(jù)分析改變?nèi)宇l率，還可以設(shè)定或調(diào)整以前設(shè)定的警戒限和行動限。
說明
制藥用水系統(tǒng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的確認(rèn)可通過對分配系統(tǒng)的用點取樣檢測或是通過在線儀器（如果藥典允許并且技術(shù)能夠達(dá)到）來完成。當(dāng)使用在線測試進(jìn)行符合性測試或“放行”測試時，其確認(rèn)過程中的一項就是確證用點水質(zhì)可以通過在線儀表真實的表示出來。其中的一項困難就是取樣檢測可能會得到比在線檢測相對較差的質(zhì)量，尤其是電導(dǎo)率和TOC。需要注意控制這些操作對制藥用水系統(tǒng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響。
